Antibiyotik Direnci

* Bu yazı, Economist dergisindeki 21 Mayıs 2016 tarihli makaleden çevrilmiştir. Bu yazının içeriğiyle ilgili Habit Gıda AŞ’nin herhangi bir sorumluluğu bulunmamaktadır. bu yazı sadece bilgilendirme amaçlı olup, İngilizceden Türkeye çevrilmiş olup, hiçbir şekilde sağlık tavsiyesi içermemektedir. Bu yazı dolayısıyla okuyucularda oluşabilecek sağlık sorunlarından Habit Gıda AŞ hiçbir şekilde sorumlu tutulamaz. Okuyucular bu yazının içeriğiyle ilgili kendi sağlık durumlarına göre doktorlarına danışmadan herhangi bir eylemde bulunmamalıdır.  Sağlığınızla ilgili her türlü konuda doktorunuza danışmanız gerekmektedir.

Antibiyotik Direnci*

Korkunç Olasılık

Patojenlerin değişimiyle tıbbi sorunlar daha kötü bir hal alıyor. Şimdi ilaç direncini ciddiye alma zamanı.

Bahçe işlerinin tehlike yaratabileceği çoğumuzun aklının ucundan bile geçmemiştir. Size tuhaf gelebilir ama 14 Mart 1941 tarihinde Albert Alexander isimli bir İngiliz polis bu nedenle ölmüştür. Hikaye kısaca şöyledir. Polis memurunun yüzü bahçedeki bir gülden sıyrık alır. Yüzündeki yara, bir grup bakteriden dolayı enfeksiyon kapar. Sepsis (kan zehirlenmesi) vücuduna yayılır. Önce gözünü, ardından hayatını kaybeder.

Tedavisi neredeyse tamamlanmıştır, ancak Alexander’ın şansı yaver gitmez. Küften/mantardan alınarak oluşturulan özüt, Alexander’ın vücuduna defalarca enjekte edilir ve mikrop neredeyse yok olur. Ancak tüm bakteriler ölmeden bilim adamlarının elindeki ilaç biter. Bu nedenle, tedavi yarım kalır ve kan zehirlenmesi başa sarar.

Diğer bakteri öldüren antibiyotikler gibi penisilin de günümüzde yaygın miktarda kullanılıyor. Diken sıyrığı normal koşullarda potansiyel bir öldürücü değil, daha ziyade basit bir tahriş edicidir. Yine de bu konuda pek iyimser olmamak gerekiyor. ABD Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri’nin (CDC) yapmış olduğu bir çalışmada 2000 ila 2008 yılları arasında kan zehirlenmesi vak’alarının 621,000’den 1,141,000’e, buna bağlı ölümlerin ise 154,000’den 207,000’e çıktığı görülmüştür. Bunun bir nedeni, penisilinin en etkili türlerinden olan metisilin ile öldürülemeyen Metisilin Dirençli Stafilokok Aureus’nun ortaya çıkmasıdır. Bu, olacakların küçük bir habercisidir. Üç yıl önce CDC, Amerikan halkının sağlığını tehdit eden antibiyotiğe dirençli 18 adet mikrobun listesini çıkarmıştır. Bu mikroplardan MRSA dahil beş tanesi kan zehirlenmesine yol açmaktadır.

Antibiyotiklere dirençli bakteri denildiğinde insanlar bunu daha çok kontrol edilemeyen yeni bir hastalık veya salgın olarak algılarlar. Asıl tehdit çok göze çarpmasa da aslında mevcut sorunlar giderek daha karmaşık bir hal almakta. Bunun başlıca örneği hastane enfeksiyonlarıdır. Antibiyotik direncinin artması, hastane enfeksiyonlarını içinden çıkılmaz bir problem haline getiriyor. Bugün kulağa basit gelen kalça protezi ameliyatı gibi cerrahi müdahaleler bile sırf bu yüzden çok riskli bir hal alabilir. Aynı şey sezaryen doğumlar için de söz konusu olabilir. Antibiyotik direnci nedeniyle organ nakli ve kanser kemoterapisi gibi bağışıklık sistemini baskılayan uygulamalarda da risk artabilir.

Bu durum sadece hastanelerle sınırlı kalmayabilir. Özellikle yoksul ülkelerde ilaçlara dirençli tüberküloz türleri yılda 200,000 ölüme yol açmaktadır. Bugün tüberkülozdan hayatını kaybedenlerin çoğu yukarıda bahsi geçen tüberküloz türlerinden dolayı ölmemektedir. Ancak, normal şartlarda tedaviye cevap verebilecek olan bu ölümcül vakaların sekizden fazlasından da sorumludurlar.

Gonokok (belsoğukluğu mikrobu) sürekli antibiyotik direnci oluşturan bir diğer mikroptur. Penisilin ilk bulunduğunda gonokok’a karşı savaşta oldukça etkili idi. Penisilinin etkisi azaldıkça, yerine tetrasiklinler kullanılmaya başlandı, sonrasında ise diğer birkaç maddenin bileşimi gonokok’a karşı kullanılmaya başlansa da bu maddeler oldukça sınırlı kaldı.

Mikrobun ilaca direnci, yalnızca antibiyotiklerle sınırlı değildir. Bilhassa yoksul ülkelerde, sıtma gibi parazit ilaçları ve HIV gibi virüslere karşı savaşan ilaçlar için de aynı durum söz konusudur. Sıtma hastalığında paraziti öldüren ilaçlara karşı direnç, onlarca yıldır tıp dünyasının cevap aradığı bir sorundur. Yüzyılın başlangıcından bu yana, artemisinin adlı yeni ilacın kullanımı bilim insanlarını bir nebze de olsa rahatlatmıştır. Fakat günümüzde artemisinine dirençli parazitler ortaya çıkmıştır. Aynı durum 1990’lı yıllardan beri HIV virüsüne karşı kullanılagelen ilaç birleşimleri için de geçerlidir. Bu tarz bir ilaç direnci ancak diğer ilaçların kullanımıyla giderilebilir. Ancak, bunun da tedaviyi kötüleştirme ihtimali bulunmaktadır.

Meselenin aslı oldukça eskiye dayanıyor. Penisilinin etkilerini keşfeden Alexander Fleming, ilaç piyasaya büyük bir başarı olarak sunulduğunda ilaç direncinin tehlikelerine dair birtakım uyarılarda bulunmuştu. Bu uyarıların geçmişte kalmış olması onların önemsiz olduğu ya da durumun daha da kötüye gitmeyeceği anlamına gelmiyor. İngiliz Hükümeti ve Wellcome Trust isimli tıbbi bir yardım derneği adına faaliyet gösteren Jim O’Neill’in başını çektiği bir araştırma, antimikrobik ilaç direnci hakkında son bulguları bizlerle paylaşmaktadır. Bay O’Neill ve meslektaşlarına göre, her yıl 700,000 insan ilaca dirençli patojen ve parazitlere bağlı enfeksiyon nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Böyle devam etmesi halinde, bilim insanları bunun 2050’de 10 milyona ulaşarak küresel çapta gayri safi yurtiçi hasılanın %2 ila 3,5’ini eritebileceğini düşünüyorlar. Hâlihazırda, bir ya da daha fazla antibiyotiğe dirençli enfeksiyonlara yönelik Amerikan sağlık hizmetleri sisteminin yıllık harcaması 20 milyar dolardır.

Süregelen Değişim

İlaç direnci basit ancak çoğu zaman yanlış anlaşılan bir olgudur. Antibiyotikler, çoğunlukla yeni protein sentezini veya hücre duvarı yapımını engelleyerek bakterileri öldürürler. Bakterilerin genomundaki herhangi bir değişiklik bu ilaçların etkisini azaltırken, bakteri popülasyonunun artmasına olanak sağlar. Bu genetik değişim, bakterileri zararlı moleküllerden kurtaran proteinlerin üretimini artırarak mikropların fizyolojisini değiştirebilir. Bu da ilacın etkisini yok eden enzimin üretilmesine yol açabilir veya ilgili molekülün şeklini değiştirerek onu ilacın kolay hedefi olmaktan çıkarır.

Yeryüzünde mikropları öldürmek isteyen ilk varlık elbette insan değildir. Örneğin mantarlar, kendilerini bazı bakterilere karşı korumak için penisilin üretirler. Tıbbi olarak kullanılan 20 çeşit antibiyotiğin büyük bir kısmı bu doğal mikrop öldürücülerden elde ediliyor. Ancak bu, mevcut mikropların tamamen yeni tehditlerle karşı karşıya olmadığı anlamına da gelmiyor. Bakteriyel popülasyonlarda, genellikle tehdit anında gizli kalmaya programlanmış, ortaya çıkmak için uygun zamanı gözleyen rezistans genleri bulunuyor.

Bu genler ortaya çıktığında diğer bakterilere de hızlı bir şekilde yayılabilirler. Bakteriler, genlerinden bazılarını plazmid olarak adlandırılan ve kolaylıkla yer değiştirebilen küçük DNA kıvrımlarında saklarlar. Bunları bir nevi usb çubuklarındaki programlar gibi de düşünebiliriz. Bu plazmidler, direnç alışverişinin yalnızca aynı popülasyonun üyeleri arasında değil farklı türler arasında da olmasını sağlar. Öldürücü hastalıklara yol açan genler de aynı şekilde yayılırlar.

Böylelikle, direnç için gerekli genler kolaylıkla elde edilebilir. Diğer biyolojik özellikler gibi direnç oluşumu da kendiliğinden olmuyor. Bakteriyel tahliye pompası veya özel ilaç parçalama enzimlerinin üretilmesi mikroorganizmanın enerji ve malzeme harcamasını gerektiriyor. Böylece, moleküllerin şeklini değiştirmek onları ilaca dayanıklı hale getirirken, eskiye nazaran daha az çalışmalarına neden oluyor. Rezistans genin DNA’sının kopyalanması metabolik bir yük getirir. Ayrıca, farklı antibiyotiklerin farklı rezistans genlerine gereksinim duyması bir mikrobun daha fazla kullanımı ve maliyetin de artması demektir. Bu nedenle, söz konusu ilaçların olması durumunda direnç de en yüksek düzeyde kalma eğilimindedir. Bu da bizleri bakterilerin daha az ilaca maruz kalmaları halinde direncin de o nispette azalacağı şeklindeki sonuca götürür.

Tam da bu noktada, yukarıda bahsedilen yanlış anlaşılmaya değinmek faydalı olacaktır. Halk arasında, mikropların değil de ilaçları alan kişilerin ilacın etkilerine karşı direnç geliştirdiği şeklinde bir algı vardır. Dünya Sağlık Örgütü’nün geçen yılki araştırmasına göre alt ve orta gelirli ülkelerdeki insanların algısı bu yöndedir. Wellcome Trust’un 2015 yılı anketine göre, İngiltere’de de benzer bir yanılgı söz konusudur.

Bu yanılgının elbette bazı sonuçları vardır. Direnci bakterinin kazandığının farkındaysanız, ilaç kullanımı az da olsa işe yarayabilir. Şunu hatırlatmakta fayda var. İhtiyaç duymadıkça ilaç kullanmayın. Kullandığınız zaman ise ilacın, tüm bakterileri öldürdüğünden emin olun. Buna karşın, kişilerin direnç kazandığı yanılgısına düşüyorsanız, antibiyotik kullanmaktan geri durmazsınız. Ve hastalığınızın azıcık geçtiğini gördüğünüzde yüksek ihtimalle hastalıktan kurtulana kadar devam etmek yerine antibiyotiği bırakacaksınız. Eğer bir de reçetesiz antibiyotik kullandıysanız sizi daha kötü sonuçlar bekliyor demektir.

Bay O’Neill, halkı bu konuda bilinçlendirme kampanyalarının faydalı olacağını düşünmektedir. İlaçların uzmanlarca reçete edilmesi hiçbir sorun olmayacağı anlamına gelmiyor. ABD’de her yıl ortalama 40 milyon hastaya solunum problemleri nedeniyle antibiyotik reçete edilmektedir. Antimikrobik Kemoterapi (Journal of Antimicrobial Chemotherapy) isimli dergideki bir makaleye göre, 2013 yılında ihtiyaç duymadığı halde hastaların üçte ikisinin antibiyotik kullandığı tahmin edilmektedir.

Bazı durumlar daha ilginç bir hal alabilir. Örneğin, viral faranjit geçiren bir hasta antibiyotikler işe yaramayacağı halde doktora gittiğinde elinde somut bir şeyler görmek ister. Bazen de durum tersine işler. Doktor hastalığın sebebini tam olarak belirleyemediğinde antibiyotik reçete etmek işe yarayabilir. Böyle durumlarda, bir hastayı iyileştirme ihtimali bakteriyel dirence yakalanma tehdidine karşı daha ağır basabilir.

Düşmanını tanı

Direnç gelişimini azaltmanın bir yolu bakteriyel enfeksiyonu kapsamlı olarak tespit etmekten geçiyor. Bunun için teşhis kiti, önleyici antibiyotikleri gölgede bırakacak ölçüde hızlı ve ucuza mal olabilir. Enfeksiyonun hangi antibiyotiklere karşı duyarlı olduğunu belirlemesi, teşhis kitinin değerini artırır. Mesela, bel soğukluğunun penisilin ile iyileştirilmesinden emin olunması durumunda, pahalı antibiyotikler reçete edilmeyecek; bu da hem maddi olarak hem de genel halk sağlığı açısından faydalı olacaktır.

Antibiyotik direnci yalnızca medikal ortamlarda oluşup yayılmaz. Çoğu yerde insanlardan çok hayvanlara antibiyotik verilmektedir. Örneğin, Amerika’da antibiyotiklerin %70’i binek ve kümes hayvanları için satılmaktadır. Bunların bir kısmı tedavi amaçlı iken, çoğu farklı amaçlarla satılmaktadır. Altta yatan nedenler tam olarak bilinmese de bu ilaçlarla beslenen hayvanlar daha hızlı kilo alırlar. Direnç kazanan bakterilerin insan patojenine dönüşme ihtimali yoktur. Ancak, söz konusu rezistans genler kolay bir şekilde mikroplara geçebilir.

Çiftçilerin kullandığı antibiyotiklerin bir kısmı doktorların en kötü durumlar için sakladığı ilaçlardır. Kolistin böbreklere zarar verebileceğinden insanlarda çok fazla kullanılmasa da bu antibiyotik birçok bakteri türüyle savaşmada oldukça etkilidir. Geçen yıl Çin’deki bir hastanede hastalar arasında kolistine dirençli genler taşıyan plazmidlerle bakteriler bulunmuştur. Bunda, kolistinin tarımsal amaçlı kullanımından kaynaklandığı düşünülmektedir.

Büyümeye destek olarak alınan antibiyotiklerin yasaklanmasının maliyeti yüksek olmayacaktır.  Amerikan hükümetinin yaptığı araştırma bu yasağın, antibiyotik kullanıcılarını %1’den daha az oranda azaltacağını ortaya koymuştur. Avrupa Birliği halihazırda bu yasağı uygulamaktadır. Uygulamadaki zorluklara rağmen, büyümeyi artıran doz ile veteriner kontrolünde verilen profilaksi (koruyucu sağlık) arasında tercih yapmak tamamen kullanıcıya kalmıştır.

Bay O’Neill bu tür yasaklamaları desteklemektedir. Anı zamanda O’Neill, hem insanlar hem de çiftlik hayvanlarında tedaviye olan ihtiyacı azaltmak için daha fazla aşılama yapılması taraftarıdır. Bir diğer odak noktası ise hastane hijyenidir. Albert Alexander’ın ölüm vakasına benzer durumlarda hastane çalışanlarının temizlik konusuna çok ehemmiyet vermedikleri bilinmektedir.

Var olan antibiyotikleri daha etkili kılmak için öngörülen bir yaklaşım da daha fazla benzer ilaç veya işlevsel açıdan muadillerinin üretilmesidir. Penisilinin piyasaya girmesiyle birlikte, ilaç şirketleri yeni antibiyotik molekülleri üretme yarışına girmiştir. Ancak, şirketlerin ilgisi giderek azalmıştır. Klinik denemenin farklı aşamalarındaki yeni ürünler ancak %40 oranında etki gösterir. Her biri büyük yatırımlar anlamına gelen bu ilaçlardan ancak çok az bir kısmı piyasaya sürülmektedir.

İlaç şirketlerinin antibiyotik üretimine yatırım yapmamasının belirli nedenleri vardır. Bu şirketler, akut hastalıklardan ziyade kronik olanları tercih etmekte ve hastaların uzun süre kullanacağı ilaçlara yatırım yapma yoluna gitmektedir. Ayrıca, artan antibiyotik direnci sorununa rağmen, mevcut antibiyotikler çoğu zaman tedavide etkili olmakta, yeni ilaçlar ise üretim maliyetini karşılamamaktadır. Yerleşik ilaçlar patentsiz olduklarından görece daha ucuzdur. Olası ilaç dirençleri de göz önünde bulundurulduğunda, kamu politikası da yeni ilaçların kullanımını desteklemeyecek, bu da satışları olumsuz yönde etkileyecektir.

Mikroplar unuttukları ilaçlara karşı daha az direnç göstereceğinden, oluşan açığın makul bir kısmı kullanılmayan ilaçların yeniden piyasaya sürülmesiyle kapatılabilir. Bir diğer seçenek ise acil durumda kullanılacaklar kategorisine koyulan antibiyotiklerin yenilenmesi olabilir. O’Neill’in raporuna göre, bir seferlik ödemeleri 800 milyon dolar ile 1,3 milyar dolar arasında değişen ve eksik ihtiyaçları gidereceği öngörülen ilaçları üreten firmaların ödemeleri satışlardan elde edilen gelire göre yapılacaktır. Bu yılki Dünya Ekonomik Forumu Davos zirvesinde hükümetlerin belli şartları sağlaması ve maddi ihtiyacı gidermeleri halinde, 85 şirket, elinden gelenin en iyisini yapacağını belirtmiştir.

Yukarıda bahsedilen sorun teşviklerin de ötesinde olabilir. Kimilerine göre, araştırma için gerekli olan hammaddelerin yani antibiyotik ilaçlara dönüşebilen moleküllerin temininde sıkıntı yaşanabilir. 20. yüzyılın ortalarındaki yoğun hammadde arayışları doğadaki kaynakları büyük ölçüde tüketmiş olabilir.

1990’lı yılların sonlarında yerleşik ilaç firmaları ile yenilikçi biyoteknoloji şirketleri yeni ilaç araştırmalarında bakterilerden genom dizilerine kadar detaylı araştırma yapmıştır. GlaxoSmithKline’da araştırmacı David Payne, kendi çalıştığı şirketin ortalama 70 hedefi bu şekilde aincelediğini ifade etmektedir. Şirket, diğer terapötik (iyileştirici) alanlarda edindiği tecrübelere dayanarak, araştırmayı bir sonraki basamağa taşıyacak başlıca bileşenleri bulmayı hedeflemektedir. Ancak, şirket hedeflerinden yalnızca 6 tanesini gerçekleştirebilmiştir. Tüm çalışma kapsamındaki yıpranma payı da göz önüne alındığında bu çabanın boşa gitmiş olduğu aşikârdır.

Bugünün ileri genom bilimi farklı şeyler söylese de alternatif yaklaşımlara bakmak faydalı olacaktır. Söz konusu yaklaşımlardan biri geleneksel küçük moleküllü ilaçlar yerine özel olarak formüle edilmiş antikorların kullanılmasıdır. Bunun bir artısı bakterileri daha önce karşılaşmadıkları silahlarla donatmak olacaktır. Mayaların ve diğer mikropların antikor üretemediklerini de unutmamak gerekir. Terapötik antikorların epey pahalı olması ise bu yaklaşımı dezavantajlı kılmaktadır.

Diğer seçenek ise bakterileri yok eden ve bakteriyofaj olarak bilinen virüslerdir. Bakteriler doğal antibiyotiklere karşı rezistans genleri ürettikleri gibi bakteriyofajlara karşı da kendilerini korumaya alırlar. (Aslında biyoteknolojinin en yeni genom dizileme aracı olan CRISPR-Cas9 bakterilerin onlara karşı saldıran virüslerin genlerini parçaladığı bir sistem üzerine kuruludur.) Bakteriyofajlar onlarca yıldır tedavi amaçlı kullanılmaktadır. Dolayısıyla bakteriyel genomlar hakkında daha detaylı bilgiye sahip olmak, onları eskiye nazaran daha etkili kullanmak anlamına gelmektedir.

Bu konuda çevreci yaklaşımlar da mevcuttur. Bilhassa deri ve bağırsaklar gibi vücudun bazı bölümlerinde faydalı bakteriler bulunur. Bu bakterilerin yönetilerek, onların daha az dış etkiye maruz kalabileceğine dair bazı veriler mevcuttur. Bu yaklaşım, CDC’nin en tehlikeliler listesinde yer alan Clostridium difficile mikrobuna karşı etkili olmuştur. Aynı zamanda, hastanın bağışıklık tepkisini daha etkili hale getirecek ilaçlar da bulunmaktadır.

Tüm bu olasılıklar paniğe kapılmanın yersiz olduğunu göstermektedir. Fakat, bizlerin harekete geçmesini gerektiren kuvvetli bir sebep var. Mesela, Florey ve Chian’i harekete geçiren bir kriz olmuştur. Bu kriz, İkinci Dünya Savaşı’nda yaralıların birçoğunun sepsinin (kan zehirlenmesi) nedeniyle hayata göz yummasından kaynaklanmıştır. Günümüzdeki durum bu denli bir kriz halini almasa da şu an davranışsal, ekonomik ve tıbbi cephelerde mücadele gerektiren çetin bir savaşla karşı karşıyayız. Sonuç olarak, savaş her haliyle savaştır ve buna karşı en doğru mücadele yöntemi bulunmalıdır.

* Bu yazı, Economist dergisindeki 21 Mayıs 2016 tarihli makaleden çevrilmiştir.